Meredith Grey beginnt zusammen mit Christina, Isobel "Izzie", George und Alex als Assistenzärztin der Chirurgie im renommierten "Seattle Grace Hospital". Ehrgeiz und Unsicherheit, 48-Stunden-Schichten, medizinische Herausforderungen und quälender Liebeskummer bestimmen den Alltag der fünf Freunde. Für Meredith startet schon der erste Arbeitstag mit einer besonderen Überraschung: Ihr One-Night-Stand entpuppt sich als ihr neuer Chef Dr. Derek Shepherd ...